Éste genera una respuesta más lenta en el tiempo pues se activa al cabo de segundos o minutos y dura entre 15 minutos y una hora, decreciendo con el tiempo cuando el estímulo promueve repetidamente una activación estresante del organismo. Básicamente, la activación neuroendocrina se encarga de liberar los glucocorticoides, que contribuyen a la activación general del Sistema Nervioso y a la preparación del organismo para reaccionar. Cabe apuntar que si el estímulo se prolonga demasiado, o se repite con demasiada frecuencia, la activación de la respuesta hace que el cuerpo se encuentre permanentemente en estado de alerta. Es entonces cuando el organismo entra en la Fase de Agotamiento

Una activación a largo plazo de los glucocorticoides puede generar efectos dañinos en la salud. Pueden agotarse los recursos con que cuenta el cuerpo y el organismo es más vulnerable a trastornos psicofisiológicos o psicosomáticos (llamadas enfermedades de adaptación).